大家好呀～ 我是昊翔。
今天的曦曦說(shuō)，我很高興邀請(qǐng)到了廣東溢多利生物科技股份有限公司副總裁杜紅方博士。過(guò)去近20年里，杜博士一直在行業(yè)深耕酶制劑產(chǎn)品的技術(shù)服務(wù)、研發(fā)、銷(xiāo)售以及管理工作。今天，我們來(lái)一起聊了聊關(guān)于酶制劑，大家最關(guān)心的這幾個(gè)問(wèn)題 ——
酶制劑產(chǎn)品的差異化
酶制劑使用的誤區(qū)
酶制劑最新的研究進(jìn)展
酶制劑未來(lái)的發(fā)展方向
Q. 您的故事？
杜紅方博士: 我的經(jīng)歷很簡(jiǎn)單，我博士就讀于中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院飼料研究所，學(xué)習(xí)的專(zhuān)業(yè)是動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)與飼料科學(xué)。2006年博士畢業(yè)后，我便加入了溢多利，這一干就是18年！
剛剛加入公司的時(shí)候，我做的是技術(shù)服務(wù)方面的工作，后被派到公司研發(fā)中心開(kāi)始管理方面的工作。2018年起，我擔(dān)任溢多利公司的副總裁，負(fù)責(zé)全國(guó)的銷(xiāo)售管理工作，同時(shí)也兼任技術(shù)服務(wù)相關(guān)工作。這一路下來(lái)，充滿(mǎn)了挑戰(zhàn)和樂(lè)趣。
Q. 酶制劑產(chǎn)品的差異化
杜紅方博士: 在國(guó)內(nèi)的飼料和養(yǎng)殖企業(yè)中，酶制劑已被認(rèn)為是不可或缺的產(chǎn)品，大家都認(rèn)同：沒(méi)有酶制劑，怎么行？基本上，這已成了大家的共識(shí)?，F(xiàn)在市場(chǎng)上酶制劑的廠(chǎng)家相對(duì)還是比較多的，但是，隨著越來(lái)越多的生產(chǎn)商涌入市場(chǎng)，產(chǎn)品良莠不齊，這就引出了一個(gè)關(guān)鍵話(huà)題---產(chǎn)品的差異化。在我看來(lái)，這其中的差異主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：
1）發(fā)酵能力的差異：有的廠(chǎng)家并沒(méi)有自己的發(fā)酵生產(chǎn)技術(shù)和設(shè)備，他們更多是從其他公司買(mǎi)原酶，然后自己進(jìn)行復(fù)配，這樣一來(lái)，產(chǎn)品的品質(zhì)和穩(wěn)定性可能難以保證。
2）研發(fā)實(shí)力的差距：盡管有些廠(chǎng)商擁有一定發(fā)酵和生產(chǎn)能力，但在上游研發(fā)方面，可能還是會(huì)依賴(lài)于購(gòu)買(mǎi)其他公司的菌種，缺乏自己的研發(fā)團(tuán)隊(duì)和能力。相比之下，有部分企業(yè)則擁有強(qiáng)大的研發(fā)團(tuán)隊(duì)，能夠進(jìn)行一整套的酶制劑開(kāi)發(fā)，包括菌種的研發(fā)、發(fā)酵過(guò)程的研發(fā)、產(chǎn)品的研發(fā)、劑型的研究、動(dòng)物的生產(chǎn)性能研究等。
3）使用效果的不同：用戶(hù)使用不同廠(chǎng)家酶制劑所呈現(xiàn)的效果存在差異，有的確確實(shí)實(shí)能看到效果，有的可能只是為了增加安全系數(shù)，起到一個(gè)安心的目的。好的酶制劑，應(yīng)該是真真切切能提升生產(chǎn)效率和經(jīng)濟(jì)效益的。
酶制劑生產(chǎn)流程簡(jiǎn)要圖（圖片來(lái)自Reeta Rani Singhania et al., 2017）
Q. 好的酶制劑產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)
杜紅方博士: 在我看來(lái)，一個(gè)好的酶制劑產(chǎn)品需要滿(mǎn)足以下幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：
1）好菌種：不同的菌種生產(chǎn)出的同一種酶，其酶學(xué)性質(zhì)可能存在差異。比如木聚糖酶，天然存在的木聚糖酶有很多種類(lèi)，都能降解木聚糖，但是降解所需要的條件是不一樣的。所以，只有自己徹底掌握的菌種，對(duì)所產(chǎn)生的酶的酶學(xué)性質(zhì)有深入了解，才能更好的精準(zhǔn)把控整個(gè)過(guò)程。
2）耐高溫：飼料加工過(guò)程中，高溫是酶制劑的“大敵”，所以，能扛得住制粒過(guò)程高溫“攻擊”的酶制劑，才是加分項(xiàng)。
3）耐pH：動(dòng)物胃腸道內(nèi)復(fù)雜的酸堿環(huán)境可能對(duì)酶制劑的活性有影響。還是拿木聚糖酶舉例，在體外固定的pH值和溫度的條件下，各種不同的木聚糖酶的活性都比較高；然而一旦加到飼料里被動(dòng)物采食后進(jìn)入消化道，隨著pH值的不斷變化，會(huì)對(duì)酶的活性產(chǎn)生不同影響，同為木聚糖酶，可能這個(gè)酶與那個(gè)酶之間最終表現(xiàn)出來(lái)的效果就存在差異啦。
4）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)：盡管不同酶有各自的活性和作用，但，是不是一股腦將所有酶都加進(jìn)日糧里就能達(dá)到最好的飼喂效果呢？顯然不是這樣的。我們需要通過(guò)大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證各種酶的最佳組合和搭配，以及最適劑量，用動(dòng)物的實(shí)際生產(chǎn)數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)話(huà)。
Q. 酶制劑使用誤區(qū)
杜紅方博士: 盡管目前大家對(duì)酶制劑的效果都比較認(rèn)可，也在生產(chǎn)實(shí)踐中大量地應(yīng)用酶制劑，但我這些年在一線(xiàn)跑，發(fā)現(xiàn)還是有不少同行在評(píng)估、比較酶制劑時(shí)可能會(huì)存在一些誤區(qū)，主要體現(xiàn)在以下兩個(gè)方面：
1）酶的種類(lèi)：有些客戶(hù)會(huì)以產(chǎn)品中含有多少種不同酶作為評(píng)判酶制劑好壞的指標(biāo)，認(rèn)為一個(gè)復(fù)合酶產(chǎn)品里，酶的種類(lèi)越多越好，這是一個(gè)誤區(qū)。酶和底物作用就像鑰匙和鎖之間的關(guān)系，有其特異性。如果飼料里沒(méi)有相應(yīng)的底物，而卻加了酶進(jìn)去，那是發(fā)揮不了作用的，只是浪費(fèi)成本。
2）酶的活力單位：目前市場(chǎng)上，大家通常用每克酶制劑里面有多少酶活力單位數(shù)來(lái)表示酶含量，這在生物化學(xué)中叫做「比活力」。但是，僅用「比活力」來(lái)比較酶制劑好壞是一個(gè)誤區(qū) —— 「比活力」這個(gè)指標(biāo)是在體外固定條件下測(cè)定的，這包括了固定的底物、作用溫度、pH值。然而，即使是同一種底物，在不同的飼料原料里，其結(jié)構(gòu)也有可能差異很大，再加上動(dòng)物消化道中pH值變化范圍比較寬，所以，如果僅憑某一固定的條件下的「比活力」來(lái)評(píng)價(jià)酶制劑，是不精準(zhǔn)、不科學(xué)的。
Q. 酶制劑最新研究進(jìn)展
杜紅方博士: 在植酸酶廣泛應(yīng)用之后，大家關(guān)注和應(yīng)用最多的酶制劑應(yīng)屬「非淀粉多糖酶」，比如木聚糖酶、纖維素酶、甘露聚糖酶、葡聚糖酶、半乳糖苷酶等。經(jīng)過(guò)了很多年的實(shí)踐和驗(yàn)證，木聚糖酶的使用效果可以說(shuō)已得到行業(yè)的普遍認(rèn)可。
最近這幾年，大家的研究關(guān)注點(diǎn)便轉(zhuǎn)向了以下幾類(lèi)酶制劑：
1）內(nèi)源性消化酶：比如淀粉酶、蛋白酶等。隨著飼料原料價(jià)格的飆升（比如豆粕最高的時(shí)候漲到5000多一噸，玉米也要3000多一噸），降本就成了頭等大事，大家對(duì)蛋白酶、淀粉酶的接受度也更高一些了。因此，現(xiàn)在許多酶制劑廠(chǎng)家加大了在這方面地研究投入。
2）葡萄糖氧化酶：自從2020年我國(guó)禁抗以來(lái)，大家對(duì)動(dòng)物腸道健康調(diào)節(jié)方面的關(guān)注明顯更多了。這兩年市場(chǎng)上比較火的葡萄糖氧化酶產(chǎn)品，它能把消化道里的氧氣給消耗掉，創(chuàng)造出無(wú)氧或少氧的環(huán)境，這樣就能促進(jìn)有益菌生長(zhǎng)，抑制有害菌，從而間接改善腸道微生物菌群，在市場(chǎng)上應(yīng)用效果比較明顯。
葡萄糖氧化酶催化反應(yīng)（圖片來(lái)自Sandip B. Bankar et al., 2009）
3）霉菌毒素降解酶：每年，不光是在中國(guó)，全世界范圍內(nèi)因霉菌毒素污染的飼料原料量都相當(dāng)可觀(guān)。有時(shí)，飼料廠(chǎng)在原料把控上稍有疏忽，就可能導(dǎo)致飼料霉菌毒素超標(biāo)。
為了解決這一問(wèn)題，可以在飼料中加入可降解霉菌毒素的酶，以減少霉菌毒素對(duì)動(dòng)物所造成的傷害。這類(lèi)產(chǎn)品總體不錯(cuò)，但在市場(chǎng)上的推廣卻不盡如人意，這可能是因?yàn)槊咕舅氐姆N類(lèi)繁多，單靠一兩種酶來(lái)降解可能效果有限，在實(shí)踐中，可能需要幾種酶的聯(lián)合作用；另外這些降解酶的耐溫、耐pH等特性還需進(jìn)一步加強(qiáng)。
Q. 酶制劑研發(fā)的難點(diǎn)
杜紅方博士: 酶制劑研發(fā)的難點(diǎn)主要體現(xiàn)在以下幾方面：
1）新酶種的選擇：這就像是一場(chǎng)“尋寶游戲“ 圖片 ，發(fā)掘哪些新的酶種加到飼料里，會(huì)對(duì)動(dòng)物生產(chǎn)性能和健康的改善起到更好的作用？
2）不同酶的組合：如果說(shuō)新酶種是尋寶，那么不同酶的組合就是研制出一款優(yōu)秀的“魔藥”。如何將目前所用的這些酶進(jìn)行更加有效的組合，才能使效果更加明顯，帶給整個(gè)行業(yè)更多的價(jià)值，需要我們更多地去研究。這就需要對(duì)酶學(xué)性質(zhì)要研究清楚，幾種酶聯(lián)合后，它們之間的作用關(guān)系也要清楚。另外，針對(duì)不同的原料，還要建立相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫(kù)。
3）對(duì)酶學(xué)性質(zhì)的改造：比如耐溫性能、耐酸堿性能。有的酶通過(guò)分子生物學(xué)的方法可以提升其酶學(xué)性質(zhì)，而有的酶則可能很難提升，這就需要我們?cè)隗w外再做一些相關(guān)工作。
4）酶制劑使用效果：根據(jù)不同的酶學(xué)性質(zhì)，把降解同一種底物的不同來(lái)源和性質(zhì)的酶組合搭配起來(lái)，可能比使用單一酶的作用效果會(huì)更好。比如蛋白酶，目前常用的有酸性蛋白酶、中性蛋白酶、堿性蛋白酶，它們?cè)诓煌琾H值環(huán)境下，發(fā)揮不同的活性作用。我們把這幾種酶進(jìn)行深入研究，按一定的比例搭配，是不是會(huì)比只用某一種的效果更好？在這方面還需要做更多的工作。
利用蛋白工程學(xué)來(lái)提高酶的穩(wěn)定性（圖片來(lái)自Charlène Beaufils et al., 2021）
Q. 酶制劑未來(lái)發(fā)展方向
杜紅方博士: 「AI人工智能」無(wú)疑是推動(dòng)酶制劑未來(lái)發(fā)展的一大力氣。去年，我參加了幾場(chǎng)行業(yè)會(huì)議，其中印象最深刻的是姚斌院士的報(bào)告，他和他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開(kāi)始探索利用AI來(lái)設(shè)計(jì)酶的空間結(jié)構(gòu)了。酶的空間結(jié)構(gòu)是由氨基酸序列決定的，這就意味著，通過(guò)AI，我們可以來(lái)設(shè)計(jì)或者改造酶的一些酶學(xué)性質(zhì)。包括我們公司也開(kāi)始逐步進(jìn)入用AI來(lái)提升或者改造酶制劑的階段。
但我覺(jué)得，AI的作用遠(yuǎn)不止于此，未來(lái)，發(fā)酵條件的研究控制、生產(chǎn)的控制、不同酶制劑之間的組合搭配，可能都可以借助AI的力量來(lái)實(shí)現(xiàn)，讓酶制劑的作用效率更高。此外，我們或許還可以利用AI來(lái)模擬動(dòng)物的生產(chǎn)過(guò)程，減少很多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，節(jié)約了時(shí)間和成本。 
用AI來(lái)助力酶制劑的發(fā)展（圖片來(lái)自phys.org）
Q. 喜歡的書(shū) ？
專(zhuān)業(yè)書(shū)籍：
《哺乳和斷奶仔豬》（翻譯版，即將出版）
《妊娠和哺乳母豬》（主譯：李新建、殷躍幫、李平）
非專(zhuān)業(yè)書(shū)籍：
《三體》（作者：劉慈欣）
《宇宙晶卵》（作者：王晉康）
Q. 如果能回到過(guò)去，會(huì)對(duì)自己說(shuō)什么？
杜紅方博士: 學(xué)習(xí)更加努力一些，努力珍惜每一分每一秒。
原標(biāo)題《對(duì)話(huà) | 杜紅方博士：做酶十八年，我眼中酶制劑產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)在與未來(lái)》
